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  • 《Nature》:1万多个细胞单独测序,发现肝细胞新亚型,构建人类完整肝脏图谱!

    发布时间:2019年11月16日 09:04:36 来源:采集 阅读量:41

      7月10日,《Nature》杂志在线刊登了一条人类肝脏图谱(human liver atlas)的最新研究进展。研究人员通过对来自9名人类肝脏组织的1万多个细胞进行单细胞RNA测序,发现了全新的肝脏细胞亚型,有望给肝癌治疗提供新思路。

      肝脏亟待更深入地研究

      一方面,肝脏是人体最大、功能最齐全的器官之一。

      肝脏是人体内最大的消化腺,也是体内新陈代谢的中心站 。它在糖的分解、糖原的储藏以及蛋白质、脂肪、维生素、激素的代谢中有不可替代的作用。

      肝脏是人体的主要解毒器官,在机体代谢过程中,门静脉收集自腹腔流来的血液,血液中的有害物质及微生物,将在肝内被解毒和清除,成为无毒的或溶解度大的物质,随胆汁或尿液排出体外。

      最引人注目的是,肝脏具有其它器官无法比拟的旺盛的再生和恢复能力。它即使在只有正常肝脏重量25%的情况下,也能正常工作,并逐渐再生到原先的重量。

      另一方面,肝脏疾病是全球最大的健康问题之一,而且也是主要死因之一。

      我国是肝病大国。根据中国疾病预防控制中心的统计数据,目前我国有9000万乙肝病毒感染者,760万丙肝病毒携带者。2013-2017年,每年超过120万人被诊断为病毒性肝炎,有450-750人死于病毒性肝炎。这还未包含脂肪肝酒精肝、肝癌等其他肝病数据。

      尽管肝脏对人类健康极其重要,但在肝脏组织中,个体肝细胞类型的多样性以及其生物学进程尚未明确。因此,构建肝脏细胞图谱,能够更好地帮助我们理解不同类型的肝脏细胞,探究其生理病理作用。

      独特的研究方法

      为了绘制人类肝脏组织的完整细胞图谱,马克斯普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所的Dominic Grün团队与斯特拉斯堡大学的Thomas F. Baumert团队总共招募了9名人类志愿者,包括健康者和肝病患者。

      研究人员使用单细胞核糖核酸(RNA)测序技术,分析了1万余个肝脏细胞,试图了解每个肝细胞中不同基因的表达情况。

      ■ 肝脏组织的细胞图谱

      该研究绘制的肝脏细胞图谱奠定了肝脏生物医学的基础,有利于我们在分子层面进一步研究和理解肝脏疾病,以助开发新的治疗策略。这份图谱显示了所有重要的肝细胞类型,包括:

      肝实质细胞(hepatocyte,肝脏中的主要代谢细胞)

      血管内皮细胞

      肝脏驻留巨噬细胞和其他的免疫细胞类型

      胆管细胞

      肝上皮祖细胞

      ■ 单细胞RNA测序

      单细胞RNA测序,是将待研究的器官组织解离成单个细胞,然后将这些细胞分离并单独测序。这种测序用于确定每个基因产生的多少个信使核糖核酸(mRNA)分子存在于细胞中。

      Grün 教授解释道,“mRNA将储存在脱氧核糖核酸(DNA)中的生物蓝图传送到蛋白质合成工厂中。通过测量细胞在特定时间,存在哪些RNA分子,我们能够鉴定出哪些基因是处于激活状态。这提供了一种‘细胞指纹’( cell's fingerprint)来让我们全面了解每个细胞的本质,能够理解不同细胞的功能、如何受到调节,以及当疾病发生时会发生什么。”

      研究人员们相信,利用这些丰富的数据,人们能以前所未有的分辨率捕获细胞类型和细胞状态的多样性,并了解它们在发育过程中或疾病进展过程中如何发生变化。

      研究发现肝细胞新亚型

      通过Grün 教授量身定制的算法,研究人员发现,相同细胞类型的个体细胞中存在惊人的多样性。

      经过详尽地分析,他们发现了肝实质细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞的新亚型。尽管它们在形态外观上几乎没有差异,但是它们具有不同的基因表达谱。

      Grün 教授解释,肝细胞新亚型的发现要归功于单细胞RNA测序――“细胞指纹”的利用。也就是说,肝细胞不同的基因表达,如同人类的指纹,使其独一无二。

      其中,一个胆管细胞亚群的特性最为瞩目!

      论文第一作者Nadim Aizarani解释道,“我们的数据显示这个罕见亚群中的细胞是前体细胞或祖细胞。它们不仅能够形成类器官(即干细胞的一种显著特征),而且还有潜力分化为不同的细胞类型。”

      我们知道,胆管分布整个肝脏,将胆汁输送到胆囊,胆管和肝脏在形态与结构上都有很大的差异,这也是它们由不同类型的细胞分化增生的结果。

      而这种存在于胆管中的祖细胞,在培养基中生长时,一部分分化成肝实质细胞,另一部分分化为胆管细胞。

      研究人员确信,这种祖细胞群体在肝脏再生中起重要作用,并且还可能参与肝脏疾病的产生,甚至包括肝癌!

      细胞在彻底分化前,能转化成某种中间细胞,这种中间细胞被称作祖细胞或前体细胞。祖细胞属于成体干细胞,是未分化的多能或专能干细胞。

      祖细胞分别存在于生物的各种成体组织中,负责组织损伤后的修复再生过程。在损伤发生后,祖细胞可以被动员激活,大量增殖并迁移到受损部位,分化成成熟的细胞,替换受损的组织 。

      细胞图谱和单细胞测定

      为癌症患者提供重要参考数据

      细胞图谱和单细胞RNA测序方法可能在癌症治疗中具有巨大的潜力。

      当前临床上通过患者病理组织活检确诊肝癌,但这种检测结果混合了该标本所有类型的细胞。相当于仅仅提供了肿瘤分子谱的“平均值”。

      Grün 教授解释:“稀有细胞类型甚至单个细胞的贡献在这个平均值中都会丢失。而可能恰恰是这少数细胞决定着组织是否保持健康或发生癌变。”

      单细胞测序能够捕获待检标本中每个健康或癌症细胞的分子特征。通过与图谱中健康细胞的参考数据对照,研究人员能够靶向瞄准肿瘤细胞的致病分子特性,在未来,有望开发新的治疗方案。

      研究人员将健康肝脏细胞,与来自肝细胞癌患者(最常见的原发性肝癌)的细胞进行了数据比较。他们发现了一些全新的肿瘤细胞标志物,以及肿瘤中不同细胞类型的基因活性扰动模式。将来,如果能在体检中对肝细胞进行单细胞测序,或许能提早发现肝癌的端倪。

      Grün教授说:“我相信利用单细胞测序研究癌症,将有助于进一步提高癌症的诊断水平,最终改善肿瘤的治疗。未来,我们不仅能揭示肿瘤中不同细胞类型之间可能存在的相互作用,还可以观察其如何影响疾病进程。”

      参考资料:

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